Deregulace signální dráhy NOTCH u karcinomu vaječníku
Tým Laboratoře farmakogenomiky Biomedicínského centra LF UK v Plzni publikoval v prestižním časopise Biomedicine & Pharmacotherapy (IF 7.5; D1 – 95. percentil kategorie Pharmacology & Pharmacy) studii o vlivu deregulace signalizační dráhy NOTCH na progresi, chemoresistenci a odpověď na taxany u epiteliálního karcinomu vaječníku (obrázek v náhledu).
Analýza nádorových vzorků 149 pacientek prokázala zvýšenou expresi genů NOTCH1/3/4 a JAG2 v nádorové tkáni, zatímco gen NOTCH2 byl naopak snížený. Nízká exprese NOTCH4 souvisela s přítomností metastáz a kratším intervalem bez platinové léčby, což naznačuje jeho prognostický význam.
Funkční studie na buněčných liniích a myších modelech ukázaly, že nové experimentální taxany („Stony Brook taxanes“) účinně potlačují růst nádorů rezistentních na paklitaxel a ovlivňují expresi genů dráhy NOTCH, zejména NOTCH3. Potlačení exprese NOTCH3 vedlo k vyšší citlivosti rezistentních buněk k taxanům, což z něj činí perspektivní terapeutický cíl.
Tyto výsledky potvrzují klíčovou roli dráhy NOTCH v rozvoji chemoresistence a ukazují na NOTCH3 jako potenciální cíl pro zlepšení léčby pacientek s rezistentním karcinomem vaječníku.
Koucka*, K., Spalenkova*, A., Seborova, K., Tesarova, T., Ehrlichova, M., Krus, I., … & Vaclavikova, R. (2025). Molecular impact of NOTCH signaling dysregulation on ovarian cancer progression, chemoresistance, and taxane response. Biomedicine & Pharmacotherapy, 191, 118532. doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118532
Variabilita TP53 a KRAS v prognóze a odpovědi na léčbu epiteliálního karcinomu vaječníku
V druhé publikaci pak skupina v časopise Cancer Biology & Therapy (IF 4.6; Q1 kategorie Oncology) popsala rozsáhlou studii, která funkčně ověřila somatické varianty TP53 a KRAS u 177 pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníku.
Analýza potvrdila vysoký výskyt TP53 mutací u high-grade serózního karcinomu (HGSC), zatímco KRAS mutace byly častější u ostatních (non-HGSC) subtypů a u časnějších stadií onemocnění. Varianty TP53 narušující DNA-vazebnou doménu byly spojeny s delším obdobím bez návratu onemocnění po léčbě platinou, zatímco přítomnost současných mutací TP53–KRAS byla ve většině případů provázena horším celkovým přežitím. Úroveň transkriptů TP53 i KRAS významně korelovala s hladinami příslušných proteinů a mezi sebou navzájem, což podtrhuje jejich funkční význam.
Studie zdůrazňuje prognostickou hodnotu specifických mutací TP53 a identifikuje KRAS jako slibný terapeutický cíl zejména u non-HGSC, včetně potenciálu pro budoucí klinické zkoušky inhibitorů KRAS.
Allah, M.A.O., Ali E., Krus I., Holy P., Hanicinec V., Ambrozkiewicz F., … & Vaclavikova R. (2025). Functional validation of somatic variability in TP53 and KRAS for prediction of platinum sensitivity and prognosis in epithelial ovarian carcinoma patients. Cancer Biology & Therapy, 26(1), 2543105. DOI: 10.1080/15384047.2025.2543105
